혈당강하제_GLP-1 수용체 작용제

GLP-1 수용체 작용제

GLP-1은 췌장에 작용하여 인슐린 분비를 증가시키며 글루카곤 분비를 감소시켜 혈당강하 효과를 나타내며 위에서 음식물의 통과를 지연시키고 뇌에 작용하여 식욕을 억제하여 복합적으로 혈당조절에 관여하며 체중 감소에도 도움이 된다. 또한 췌도 베타세포의 기능을 호전시켜 인슐린 감수성에 좋은 영향을 준다

 

그러나 GLP-1은 반감기가 2분 정도로 매우 짧아서 치료제로 사용하기에는 한계가 있었다.

이러한 한계를 극복하기 위해

GLP-1을 불활성시키는 가수분해효소인 DPP-4(dipeptidylpeptidase-4)를 억제하여 GLP-1의 농도를 유지시키려는 노력과

GLP-1과 비슷한 구조를 가지며 DPP-4에 의해 가수분해되지 않는 펩타이드를 찾고자 하는 노력이 있었다.

 

현재 전자에 해당하는 약물로 DPP-4 억제제들이 개발되어 사용되고 있으며,

후자의 경우 GLP-1 유사체들(exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide 등)이 개발되어 사용되고 있다

 

GLP-1 수용체 작용체는 내인성 GLP-1의 효과와 유사하게 설계되어 포도당 의존성 인슐린 분비를 자극 하고, 췌장에서의 글루카곤 분비를 억제하며 위 배출 속도를 줄이고 식욕을 감소시키는 작용을 한다.

 

#1 Short-acting GLP-1 수용체 작용제

1. Exenatide(제품명: 바이에타 주, Byetta ® )

Exenatide는 최초의 GLP-1수용체 작용제로 미국 독도마뱀의 침에서 발견된 펩티드이다. 39개의 아미노 산으로 구성되어 있으며, 인간의 GLP-1과 염기서열이 53% 유사성을 가진다.

이 약제는 제2형 당뇨병 환자 에서 30주간 exenatide를 10μg 투여하였을 때 0.8∼0.9%의 당화혈색소 감소 및 1.6∼2.8kg의 체중감소 소견을 보였다.

 

이 약은 보통 내약성을 향상시키기 위해 적어도 1개월간 1일 2회, 1회 엑세나타이드 5 ㎍으로 투여를 시작해야 한다.

이후 1일 2회, 1회 10 ㎍으로 증가시킬 수 있다. 1일 2회 1회 10 ㎍보다 높은 용량은 권장되지 않는다.

이 약은 아침 및 저녁 식사 전(또는 약 6시간 이상 간격을 둔 하루 중 2회의 주요 식사 전) 60분 이내 언제라도 투여할 수 있다.

이 약은 식후 투여해서는 안 된다.

부작용으로 구역, 구토 및 식욕감소가 가장 흔하다.

 

 

 

2. Lixisenatide(제품명: 릭수미아 주, Lyxumia ® )

Lixisenatide는 exendin-4의 C 말단부를 변형하여 작용시간을 늘린 exendin-4 유사체다.

이 약제는 2∼4 시간의 짧은 반감기를 보이지만 GLP-1 수용체에 강한 결합력으로 1일 1회 사용이 가능하다.

1일 1회 20μg 을 사용할 때 가장 좋은 효능을 나타낸다.

임상연구에서 0.7∼0.9%의 당화혈색소 감소 효과 및 의미 있는 체중감소 효과를 보였으며, 구역 및 구토 증상은 약 20% 환자에서 나타났다.

 

 

#2 Long-acting GLP-1 수용체 작용제

 

1. Dulaglutide(제품명: 트루리시티, Trulicity Ⓡ )

Dulaglutide는 GLP-1을 IgG4의 Fc 부위에 결합시켜, 분자량을 크게 만들어 혈중 반감기를 약4일로 늘려 ,  

장기간 작용가능한  GLP-1 유사체로 주 1회용이다.

특히 주사 펜은 바늘(needle) 탈부착 및 남은 약제 보관의 불편함이 없는 일회용이다.

이 약제는 주 1회 투여 및 편리한 투여방법으로 대체가능 약제와 비교해 자가투여시 편의성을 개선하였다.

임상연구에서 1.52%의 당화혈색소 감소 효과 및 2∼2.5kg의 체중감소를 보였으며 부작용으로 구역, 설사, 복부팽만이 발생할 수 있다.

 

2. Liraglutide(제품명: 삭센다 주, Saxenda Ⓡ )

Liraglutide의 펩타이드 전구체는 Saccharomyces cerevisiae에서 DNA 재조합 기술로 생산된다.

사람 GLP-1의 34 부위에 lysine을 arginine으로 대체하여 사람 GLP-1과 97%에 유사하다.

liraglutide는 펩타이드 전구체 26번 부위에 lysine에 glutamic acid spacer와 함께 palmitic acid를 부착시켜 제조된다.

 

이 약제는 피하 주사 후 피하주사 후 알부민과 결합하여 중합체를 형성함으로써 DPP-4에 의한 분해와 사구체를 통한 여과를 방지한다.

반감기는 11~15시간으로 1일 1회 식사와 관계없이 주사가 가능하다.

 

초회 용량 0.6 mg으로 시작해서 1주일 이상의 간격을 두고 1.2 mg으로 증량하며 최대 1.8 mg까지 사용할 수 있다.  

신장으로 배설되지 않고 중등도 이상의 간기능 장애시 배설에 영향을 받을 수 있다.

 

 

 

 

#3. 인슐린 + GLP-1 수용체 작용제 복합제

솔리쿠아 주((Soliqua Ⓡ)

이 약제는 장시간형 사람 인슐린 유사체인 insulin glargine(란투스)과 GLP-1 수용체 작용제인 lixisenatide (릭수미아)의 고정 용량 복합제로 1일 1회 피하주사한다.

이 약 투여를 시작하기 전에 기저 인슐린 또는 GLP-1 수용체 효능제 투여를 중단해야 한다.

 

#4. 국내 시판중인 GLP-1 수용체 작용제 리스트

제품코드	제품명	업체명
exenatide   0.3mg(0.25mg/mL)
650700871	바이에타펜주5마이크로그램(엑세나타이드)_(0.3mg/1.2mL)	한국아스트라제네카(주)
exenatide   0.6mg(0.25mg/mL)
650700861	바이에타펜주10마이크로그램(엑세나타이드)_(0.6mg/2.4mL)	한국아스트라제네카(주)
dulaglutide   0.75mg
670801031	트루리시티 0.75밀리그램/0.5밀리리터(둘라글루타이드,유전자재조합) 일회용 펜_(0.75mg/0.5mL)	한국릴리(유)
dulaglutide   1.5mg
670801051	트루리시티 1.5밀리그램/0.5밀리리터(둘라글루타이드,유전자재조합) 일회용 펜_(1.5mg/0.5mL)	한국릴리(유)
insulin glargine (as human insulin   300I.U(100I.U/mL))
lixisenatide   99μg(33μg/mL)
652001071	솔리쿠아펜주(30-60)_(3mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insulin glargine (as human insulin   300I.U(100I.U/mL))
lixisenatide   0.15mg(50μg/mL)
652001081	솔리쿠아펜주(10-40)_(3mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insuln degludec   300I.U(100I.U/mL)
liraglutide   10.8mg(3.6mg/mL)
654400601	줄토피플렉스터치주_(3mL)	노보노디스크제약(주)

 

제품코드	제품명	업체명
exenatide   0.3mg(0.25mg/mL)
650700871	바이에타펜주5마이크로그램(엑세나타이드)_(0.3mg/1.2mL)	한국아스트라제네카(주)
exenatide   0.6mg(0.25mg/mL)
650700861	바이에타펜주10마이크로그램(엑세나타이드)_(0.6mg/2.4mL)	한국아스트라제네카(주)
dulaglutide   0.75mg
670801031	트루리시티 0.75밀리그램/0.5밀리리터(둘라글루타이드,유전자재조합) 일회용 펜_(0.75mg/0.5mL)	한국릴리(유)
dulaglutide   1.5mg
670801051	트루리시티 1.5밀리그램/0.5밀리리터(둘라글루타이드,유전자재조합) 일회용 펜_(1.5mg/0.5mL)	한국릴리(유)
insulin glargine (as human insulin   300I.U(100I.U/mL))
lixisenatide   99μg(33μg/mL)
652001071	솔리쿠아펜주(30-60)_(3mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insulin glargine (as human insulin   300I.U(100I.U/mL))
lixisenatide   0.15mg(50μg/mL)
652001081	솔리쿠아펜주(10-40)_(3mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insuln degludec   300I.U(100I.U/mL)
liraglutide   10.8mg(3.6mg/mL)
654400601	줄토피플렉스터치주_(3mL)	노보노디스크제약(주)
liraglutide  18mg/3mL
	삭센다주(리라글루타이드)_(18mg/3mL)	노보노디스크제약(주)